他这种办法自然引起许多仇恨，而他如果没有教皇的维护，他将一刻也抵挡不住那些怨毒的攻击。因此，当尤利乌斯三世驾崩后，切尔维尼主教当教皇的时候，他差不多要离开罗马了。但新任教皇马尔赛鲁斯二世登位不久即驾崩，保罗四世承继了他。最高的保护重新确定之后，米开朗琪罗继续奋斗下去。他以为如果放弃了作品，他的名誉会破产，他的灵魂会堕落。他说：
“我是不由自主地被任做这件事情的。八年以来，在烦恼与疲劳中间，我徒然挣扎。此刻，建筑工程已有相当的进展，可以开始造穹隆的时候，若我离开罗马，定将使作品功亏一篑，这将是我的大耻辱，亦将是我灵魂的大罪孽。”
他的敌人们丝毫不退让，而这种斗争，有时竟是悲剧的：一五六三年，在圣彼得工程中，对于米开朗琪罗最忠诚的一个助手——加埃塔被抓去下狱，诬告他窃盗；他的工程总管切萨雷又被人刺死了。米开朗琪罗为报复起见，便任命加埃塔代替了切萨雷的职位。行政委员会把加埃塔赶走，任命了米开朗琪罗的敌人南尼·迪·巴乔·比焦。米开朗琪罗大怒，不到圣彼得视事了。于是人家散放流言，说他辞职了；而委员会迅速又委任南尼去代替他，南尼亦居然立刻做起主人来。他想以种种方法使这位八十八岁的病危的老人灰心。可是他不识得他的敌人。米开朗琪罗立刻去见教皇，他威吓说如果不替他主张公道他将离开罗马。他坚持要做一个新的侦查，证明南尼的无能与谎言，把他驱逐。这是一五六三年九月，他逝世前四个月的事情。——这样，直到他一生的最后阶段，他还须和嫉妒与怨恨争斗。